Cấu trúc xoắn và ép vặn của protein gây kháng thuốc ung thư

Năm 1986, Kazumitsu Ueda, nhà nghiên cứu sinh hóa tế bào, hiện đang làm việc tại Viện Khoa học vật liệu tế bào tích hợp (iCeMS) - Trường Đại học Kyoto, đã phát hiện thấy một loại protein, có tên là ABCB1, có thể vận chuyển nhiều chất hóa trị liệu ra khỏi một số tế bào ung thư, khiến tế bào ung thư trở nên có khả năng kháng điều trị. Làm thế nào mà protein này đã làm được điều này vẫn còn là một bí ẩn trong 35 năm qua.

Sau nhiều năm nghiên cứu, nhóm nghiên cứu của Kazumitsu Ueda đã công bố một bài đánh giá tóm tắt những gì họ đã biết được về các protein này và các protein vận chuyển hình hộp liên kết với ATP (ATP-binding cassette transporters) hay còn gọi là protein vận chuyển ABC (ABC transporter) khác trên tạp chí FEBS Letters gần đây.

Các protein vận chuyển ABC rất giống nhau giữa các nhóm và giữ các vai trò vận chuyển khác nhau như nạp chất dinh dưỡng vào tế bào, tống xuất các hợp chất độc hại ra bên ngoài và điều chỉnh nồng độ lipid trong màng tế bào.

ABCB1 là một trong nhóm protein này, có nhiệm vụ tống xuất các hợp chất độc hại ra khỏi tế bào ở các cơ quan quan trọng như não, tinh hoàn và nhau thai. Tuy nhiên, đôi khi, nó cũng có thể tống xuất cả các loại thuốc hóa trị liệu ra khỏi các tế bào ung thư, khiến các tế bào ung thư trở nên có khả năng kháng điều trị.

Protein này nằm trên màng tế bào, với một đầu vươn vào tế bào và đầu kia thò ra không gian xung quanh. Mặc dù các nhà khoa học đã biết về vai trò và cấu trúc của nó trong nhiều năm, nhưng chức năng chính xác của nó vẫn chưa rõ ràng.

Ueda và nhóm của ông đã kết tinh protein ABCB1 trước và sau quá trình nó tống xuất một hợp chất ra ngoài. Sau đó, họ tiến hành kiểm tra bằng tia X để xác định sự khác biệt giữa hai cấu trúc trước và sau này. Họ cũng tiến hành các phân tích bằng cách sử dụng ABCB1 kết hợp với các protein huỳnh quang để theo dõi những thay đổi cấu trúc trong quá trình vận chuyển của nó.

Nhóm nghiên cứu phát hiện ra rằng các hợp chất đi đến khoang dẫn xuất của ABCB1 qua một “cửa cổng” bên trong của protein nằm trong màng tế bào. Hợp chất này nằm ở phần trên đỉnh của khoang, tại đây nó gắn vào các phân tử, gây ra sự thay đổi cấu trúc trong protein. Sự thay đổi này cần năng lượng do đó năng lượng sẽ được lấy từ các phân tử mang năng lượng adenosine triphosphate (ATP). Khi các ion magiê liên kết với ATP, thành phần của ABCB1 ở bên trong tế bào bị đóng gói chặt vào chính nó và bị nghiêng vẹo làm cho khoang của nó bị co lại rồi đóng kín. Điều này làm mở cổng thoát ra của protein. ATP cũng tham gia vào việc làm cho ABCB1 bị trở nên rắn cứng dần từ dưới lên trên, dẫn đến các chuyển động xoắn và vặn ép để đẩy hợp chất ra không gian ngoại bào.

Cơ chế này khác biệt với cơ chế của các protein vận chuyển khác. Nhóm nghiên cứu của Ueda hy vọng nghiên cứu này sẽ tạo điều kiện thuận lợi cho việc nghiên cứu các protein ABC khác, chẳng hạn như các protein liên quan đến cân bằng nội môi cholesterol.

P.T.T (NASATI), theo https://medicalxpress.com/news/2020-12-protein-confers-cancer-drug-resistance.html, 30/12/2020