Protein não người liên quan đến tự kỷ gây ra hành vi bất thường ở ruồi giấm

Một gen đột biến mã hóa protein não ở trẻ tự kỷ đã được đưa vào não của ruồi giấm. Ruồi giấm lưu trữ gen đó tạo ra protein não người biến thể và thể hiện các hành vi bất thường của sự sợ hãi, hoạt động lặp đi lặp lại và thay đổi tương tác xã hội, dẫn đến chứng suy giảm tự kỷ.

Human brain protein associated with autism confers abnormal behavior in fruit flies

Biến thể di truyền đã được tìm thấy trong Bộ sưu tập Simon Simplex, đã thu thập mẫu di truyền từ 2.600 gia đình bị rối loạn phổ tự kỷ, hoặc hội chứng tự kỷ. Protein não là chất vận chuyển dopamine, hay DAT, có nhiệm vụ bơm chất dẫn truyền thần kinh dopamine trở lại tế bào thần kinh một khi chất dẫn truyền thần kinh được giải phóng. Protein đột biến bị thiếu một axit amin duy nhất. Một nghiên cứu về biến thể DAT này từ cơ chế phân tử bị suy yếu đến tác động của nó đối với hành vi ruồi giấm đã được công bố trong Kỷ yếu của Viện hàn lâm Khoa học Quốc gia bởi các tác giả Tiến sĩ Aurelio Galli vàTiến sĩ Eric Gouaux.

Các nhà nghiên cứu phát hiện thấy ruồi giấm với biến thể con người, hay vDAT. Hoạt động cả ngày lẫn đêm, so với ruồi giấm bình thường. Họ cũng cho thấy hành vi lặp đi lặp lại của con ruồi giấm vDAT tự chải chuốt 23% thời gian, so với 6% thời gian đối với ruồi giấm bình thường. Hành vi lặp đi lặp lại như tự chải chuốt đã được quan sát thấy trong các mô hình động vật của rối loạn tâm thần kinh.

Ruồi giấm vDAT cũng đáng sợ hơn ruồi giấm bình thường. Để đáp lại âm thanh của ong săn mồi, những con ruồi bình thường bị đóng băng trong khoảng 150 mili giây, và sau đó chúng bỏ chạy, như thể hiện bằng sự gia tăng nhanh chóng và tốc độ trung bình được ghi lại bởi camera 1.000 khung hình mỗi giây. Ngược lại, ruồi giấm vDAT đóng băng trước âm thanh của kẻ săn mồi và có chút dấu hiệu chạy trốn trong 600 mili giây.

Ruồi giấm vDAT đã làm suy yếu sự tương tác xã hội, được đo bằng những thay đổi trong nhóm. Nhiều quần thể động vật tạo thành các nhóm tạm thời hoặc vĩnh viễn, chẳng hạn như đàn gia súc, giúp sinh tồn khi đối mặt với kẻ săn mồi. Chạy trốn, để đối phó với mối đe dọa, là hành vi trốn thoát trong đó kích thước đàn có thể thu lại hoặc mở rộng. Các nhà nghiên cứu phát hiện ra rằng ruồi giấm bình thường đã mở rộng kích cỡ đàn của chúng để đối phó với mối đe dọa của âm thanh của loài động vật ăn thịt. Trái ruồi vDAT, ngược lại, nén kích thước đàn của chúng.

Bên cạnh hành vi ruồi giấm, nghiên cứu PNAS là một phương pháp tiếp cận đa ngành toàn diện, có được một số nguyên nhân gốc rễ của bệnh tự kỷ đến một mức độ chi tiết có thể làm cho phương pháp điều trị tiềm năng trở nên khả thi hơn trong tương lai.

Bên cạnh vDAT, các phòng thí nghiệm của Galli và Heinrich Matthies, đã xác định được một số đột biến khác trong gen DAT của con người ảnh hưởng đến chức năng DAT ở những người mắc Hội chứng tự kỷ. Đối với những người này, sự gián đoạn vận chuyển dopamine dường như là một yếu tố nguy cơ thúc đẩy các biến chứng liên quan đến Hội chứng tự kỷ.

Galli, cho biết: "Các mô hình thử nghiệm mà chúng tôi mô tả ở đây cung cấp khuôn khổ cho phân tích hành vi và phân tử của các biến thể DAT mới được phát hiện bằng các phân tích di truyền của các cá nhân mắc chứng tự kỷ hoặc bệnh thần kinh liên quan, cũng như các đột biến liên quan đến bệnh lý khác”.

Nghiên cứu PNAS của Galli và Gouaux đã đi từ di truyền người sang mô hình động vật cơ bản với hành vi đơn giản hóa, được phát hiện bởi một phân tích công suất cao mới. Nó đã nghiên cứu các cơ chế phân tử và chức năng sinh học cơ bản với độ phân giải lớn hơn, thông qua các nghiên cứu ở cấp độ tế bào và tất cả các hệ thống vi khuẩn. Mỗi hệ thống được thêm vào là cơ bản hơn liên quan đến độ phức tạp sinh học và mức độ phát sinh gen.

Chi tiết về cấu trúc và chức năng vDAT bên cạnh hành vi thay đổi ruồi gây ra bởi protein đột biến, nghiên cứu PNAS đã nghiên cứu cấu trúc phân tử và chức năng của vDAT bằng cách sử dụng đột biến protein vận chuyển có liên quan từ vi khuẩn ưa nhiệt làm mô hình. Các thí nghiệm bao gồm tinh thể học tia X, quang phổ cộng hưởng spin, mô hình phân tử, nghiên cứu nuôi cấy tế bào và nghiên cứu điện sinh lý của não ruồi giấm biểu hiện đột biến.

Các nhà nghiên cứu đã chỉ ra rằng các tế bào vDAT đã làm suy yếu sự vận chuyển dopamine và làm suy yếu dòng điện qua trung gian DAT. Ngoài ra, biểu hiện của vDAT ở người làm giảm sự hấp thu dopamine trong toàn bộ não của ruồi giấm. Những phát hiện này ủng hộ ý kiến ​​cho rằng rối loạn chức năng DAT của con người trong ASD bắt nguồn từ các cơ chế cụ thể và khác biệt.

Để thăm dò cơ chế của chức năng vận chuyển bị suy yếu, các nhà nghiên cứu đã sử dụng chất vận chuyển vi khuẩn có liên quan làm mô hình. Họ đã loại bỏ axit amin đơn từ chất vận chuyển vi khuẩn có liên quan tương quan với axit amin đơn bị thiếu trong vDAT. Giống như DAT, protein vận chuyển vi khuẩn nhúng qua màng tế bào và có các miền gọi là cổng ngoại bào và cổng nội bào để nhận và giải phóng phân tử được vận chuyển từ bên ngoài tế bào vào bên trong.

Việc xóa các axit amin đơn đã làm thay đổi cấu trúc của protein vi khuẩn và dường như khóa cổng ngoại bào của nó, rõ ràng thông qua các liên kết hydro bị phá vỡ giữa các axit amin của protein mà bất thường rời khỏi cổng nội bào trong một cấu trúc gọi là "nửa mở và hướng vào trong". Mô phỏng động lực phân tử của vDAT cho thấy những thay đổi về hình dạng tương tự và thay đổi liên kết hydro.

Đ.T.V (NASATI), theo https://medicalxpress.com/news/2019-02-human-brain-protein-autism-confers.html,