Hoàn thiện công nghệ sản xuất mafenid acetat làm thuốc điều trị bỏng và các nhiễm khuẩn do viêm, loét
Cập nhật vào: Thứ tư - 07/02/2024 00:01
Cỡ chữ
Mafenid acetat (tên khoa học: p-aminomethyl-benzen-sulfonamid) là một sulfamid kháng khuẩn có tác dụng tốt với hầu hết các vi khuẩn gram âm, đặc biệt là Pseudomonas aeruginosa và Clostridium. Thuốc có khả năng thâm nhập vào vết bỏng và mảng mô hoại tử, phá vỡ sự xâm lấn của vết bỏng, nên nó là thuốc dùng ngoài không thể thiếu và thường dùng trong trường hợp nhiễm trùng ở bệnh nhân bỏng độ 2, độ 3. Sản phẩm này được sử dụng phổ biến tại nhiều nước, nó góp phần làm giảm đáng kể tỷ lệ tử vong do nhiễm trùng khi bị bỏng, là lựa chọn chính trong điều trị và lựa chọn thứ hai trong phòng ngừa nhiễm trùng của tổn thương bỏng. Ngoài ra, các trường hợp viêm loét do nằm bất động lâu ngày khi bị đột quỵ, các vết thương hở nhiễm trùng hiện trong nước chưa có thuốc điều trị hiệu quả, mafenid acetat sẽ là liệu pháp tốt nhất cho các trường hợp này. Do đó, địa chỉ ứng dụng sản phẩm mafenid acetat không chỉ là các khoa bỏng của các bệnh viện trên toàn quốc mà còn là khoa điều trị khác.
Mafenid là sulfamid có cấu trúc hoá học khá đơn giản, phương pháp tổng hợp không khác nhiều so với phương pháp tổng hợp các sulfamid chung, sử dụng nguồn nguyên liệu sản xuất hầu hết là các hoá chất cơ bản, có khả năng đáp ứng với số lượng lớn như: benzyl clorid, acetonitril, acid clorosulfonic, acid sulfuric, ure, NH3… Mặc dù có nhiều phương pháp tổng hợp trên thế giới đã được thống kê và đánh giá, tuy nhiên hầu hết chỉ công bố ở quy mô phòng thí nghiệm.
Tại Việt Nam, các nghiên cứu về mafenid được triển khai từ năm 2015. Trong đó, một số phương pháp tổng hợp đã được lựa chọn khảo sát và đánh giá ở quy mô phòng thí nghiệm đến 1 kg/mẻ. Những kết quả nghiên cứu này chỉ ra, tổng hợp đi từ nguyên liệu N-benzylsuccinimid cho hiệu suất cao nhất, quá trình thực hiện phản ứng và tinh chế sản phẩm tương đối đơn giản, sản phẩm đạt tiêu chuẩn dược dụng, thích hợp để nâng cấp ở quy mô công nghiệp.
Nhằm tiếp tục việc nghiên cứu tổng hợp mafenid và bào chế thành phẩm ứng dụng trong công nghiệp dược Việt Nam, trên cơ sở kế thừa các dự án nghiên cứu trước đó, dự án sản xuất thực nghiệm “Hoàn thiện công nghệ sản xuất Mafenid acetat làm thuốc điều trị bỏng và các nhiễm khuẩn do viêm, loét” do TS. Nguyễn Văn Hải cùng nhóm nghiên cứu tại Công Ty Cổ Phần Hóa Dược Việt Nam thực hiện với các mục tiêu sau: Hoàn thiện được Quy trình công nghệ tổng hợp mafenid acetat quy mô 5 kg/mẻ đạt tiêu chuẩn dược điển Mỹ USP 38 (hoặc tương đương).
Hoàn thiện được Quy trình tinh chế mafenid acetat dùng để pha dung dịch vô trùng quy mô 2 kg/mẻ đạt tiêu chuẩn cơ sở (TCCS); Sản xuất được 40 kg mafenid acetat, nguyên liệu đạt tiêu chuẩn Dược điển Mỹ USP 38; Sản xuất được 10 kg mafenid acetat-bột pha dung dịch vô trùng đạt tiêu chuẩn cơ sở; Xác định được Tuổi thọ của sản phẩm, tuổi thọ phải đạt tối thiểu 24 tháng.
Sau một thời gian triển khai thực hiện, Dự án đã hoàn thành các mục tiêu được phê duyệt với các kết quả như sau:
- Đã hoàn thiện được Quy trình công nghệ tổng hợp mafenid acetat quy mô 5 kg/mẻ đạt tiêu chuẩn dược điển Mỹ USP 42. Trong đó, đã nâng cao được hiệu suất từng giai đoạn (tăng 1-4%) và hiệu suất toàn quy trình là 41,6% (quy trình trước đây 36,4%), đã hoàn thiện phương thức xử lý môi trường đối với tất cả 7 giai đoạn, đã cải tiến được một số điều kiện kỹ thuật phù hợp với quy mô sản xuất:
Giai đoạn 1. Tổng hợp succinimid (2) từ acid succinic (1) và ure: giảm 4% tỷ lệ than hoạt so với quy trình 1 kg/mẻ trước đây, xử lý khí thải amoniac.
Giai đoạn 2. Tổng hợp N-benzylsuccinimid (3) từ 2 và benzyl clorid: đã giảm được tỷ lệ xúc tác KI, giảm lượng tác nhân benzyl clorid dư, đơn giản hóa phương thức nạp liệu, rút ngắn thời gian kết tinh, thu hồi được sản phẩm từ dư phẩm muối vô cơ.
Giai đoạn 3. Tổng hợp 4-(2,5-dioxopyrolidin-1-yl)methylbenzensulfonamid (4) từ 3: cải tiến về nhiệt độ phản ứng là nhiệt độ phòng, hoàn thiện phương thức nạp liệu và xử lý khối phản ứng clor-sulfo hóa an toàn, rút ngắn giai đoạn kết tinh lại, đưa ra phương thức xử lý khí HCl đơn giản và hiệu quả.
Giai đoạn 4. Tổng hợp imin p-[(benzylidenamino)methyl]benzensulfonamid (5) từ 4: hoàn thiện về thời gian và nồng độ kiềm dùng thủy phân, tối ưu hóa lượng benzaldehyd.
Giai đoạn 5. Tổng hợp mafenid base từ 5: cải tiến được kỹ thuật phản ứng là dị pha, cải tiến về nhiệt độ phản ứng là nhiệt độ phòng, hoàn thiện công nghệ thu hồi và tái sử dụng dung môi dicloromethan.
Giai đoạn 6. Tạo muối mafenid acetat từ mafenid base: cải tiến/hoàn thiện được nhiệt độ kết tinh, phương thức tái sử dụng nước cái kết tinh.
Giai đoạn 7. Tinh chế mafenid acetat đạt tiêu chuẩn USP quy mô 5 kg/mẻ: đã hoàn thiện dung môi, nồng độ, nhiệt độ, thời gian kết tinh; hoàn thiện công nghệ thu hồi sản phẩm từ nước cái kết tinh.
- Đã hoàn thiện được Quy trình tinh chế mafenid acetat dùng để pha dung dịch vô trùng quy mô 2 kg/mẻ đạt tiêu chuẩn cơ sở (TCCS). Trong đó: Đã hoàn thiện vấn đề lựa chọn nguyên liệu đầu vào, hoàn thiện công nghệ loại acid acetic tự do trong muối mafenid acetat sử dụng kết hợp 2 phương pháp: hấp phụ bằng than hoạt (2-3%) và kết tinh/kết tủa trong ethanol 98% ở nồng độ loãng (1 kg / 7,5 L); 155 hoàn thiện công nghệ lọc vô trùng dịch kết tinh (sử dụng màng lọc vô trùng 0,2 µm, sau đó đảm bảo các điều kiện vô trùng), hoàn thiện điều kiện kết tinh (1 lần ở nhiệt độ phòng trong dung môi ethano 98%).
- Đã sản xuất được 40 kg mafenid acetat, nguyên liệu đạt tiêu chuẩn Dược điển Mỹ USP 42.
- Đã sản xuất được 10 kg mafenid acetat-bột pha dung dịch vô trùng đạt tiêu chuẩn cơ sở. - Đã nghiên cứu độ ổn định và xác định được tuổi thọ của sản phẩm, tuổi thọ đạt tối thiểu 24 tháng (theo tính toán của phần mềm Minitab).
Để tiếp tục phát triển sản phẩm mafenid acetat phục vụ nhu cầu điều trị trong nước, nhóm thực hiện dự án kiến nghị cần tiếp tục hoàn thiện hồ sơ xin số đăng ký lưu hành nguyên liệu mafenid acetat đạt tiêu chuẩn dược điển Mỹ USP sản xuất theo quy trình của dự án. Nâng cấp và ổn định công nghệ sản xuất mafenid acetat vô khuẩn để pha dung dịch dùng ngoài. Nghiên cứu bào chế dạng kem bôi chứa mafenid acetat USP. Bổ sung chuyên luận “mafenid acetat” vào Dược điển Việt Nam.
Có thể tìm đọc toàn văn Báo cáo kết quả nghiên cứu của Đề tài (Mã số 19505/2021) tại Cục Thông tin khoa học và công nghệ quốc gia.
P.T.T (NASATI)