Nhằm đưa ra phương pháp hiệu quả để tổng hợp các hợp chất lai mới của 4- aminoquinazolin với các chất chống ung thư theo các cơ chế khác nhau (indenoisoquinolin, axit hydroxamic) qua cầu nối triazol tại mạch nhánh và phương pháp hiệu quả để tổng hợp các dime của 4-aminoquinazolin qua liên kết triazol, amit, este... Đồng thời, đánh giá hoạt tính gây độc tế bào ung thư của các chất tổng hợp được. Nhóm nghiên cứu do TS. Lê Nhật Thùy Giang, Viện Hóa Học đã thực hiện đề tài: “Nghiên cứu tổng hợp và đánh giá hoạt tính chống ung thư của các hợp chất có cấu trúc lai chứa khung 4-aminoquinazolin”.

Đề tài áp dụng những phương pháp mới để tổng hợp việc tổng hợp các hợp chất 4- aminoquinazoline, các hợp chất lai giữa 4-aminoquinazoline và các azide khác nhau, các hợp chất lai giữa 4-aminoquinazoline và indenoisoquinoline qua cầu nối triazole, hợp chất lai giữa 4-aminoquinazoline và hydroxamic acid qua cầu nối triazole. Nghiên cứu tổng hợp dẫn xuất dimer quinazoline. Xác định cấu trúc sản phẩm bằng các phương pháp phổ hiện đại như phổ hồng ngoại, phổ khối ESI-MS, HR-MS, phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1 H-NMR, 13C-NMR và phổ khối lượng MS. Khảo sát họa tính gây độc tế bào trên các dòng ung thư ở người của các chất tổng hợp được.

Sau một thời gian triển khai, nhóm đề tài thu được một số kết quả như sau:

- Đã tổng hợp các dẫn xuất 4-aminoquinazoline chứa các nhóm thế crwon ether ở vị trí C6 và C7

- Đã tổng hợp các hợp chất 4-aminoquinazolin chứa nhóm thế prop-2-yn-1-yloxy ở vị trí C6

- Đã tổng hợp các dẫn xuất azide

- Đã tổng hợp các hợp chất lai giữa crown ether quinazoline và các dẫn xuất triazole

- Đã tổng hợp các dẫn xuất lai giữa 6-(prop-2-yn-1-yloxy) quinazolin-4-amine và các dẫn xuất triazole

- Đã tổng hợp các dẫn xuất lai erlotinib-triazole

- Đã tổng hợp các hợp chất lai giữa 4-aminoquinazolin và indenoisoquinoline qua cầu triazole

- Đã tổng hợp các hợp chất lai giữa 4-aminoquinazolin và axit hydroxamic

- Đã nghiên cứu tổng hợp các hợp chất dimer của 4-aminoquinazoline

- Đã tổng hợp các hợp chất lai giữa 4-aminoquinazoline và zudovidine (AZT)

- Đã khảo sát hoạt tính gây độc tế bào ung thư của các hợp chất tổng hợp được

Lớp chất quinazolin được biết đến như là chất ức chế mạnh mẽ các thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGFR) của tyrosine kinase, là phối tử cho các thụ thể benzodiazepine và GABA trong hệ thống CNS hoặc như chất kết dính DNA. Dẫn xuất quinazoline đã cho thấy hoạt tính sinh học đáng kể như kháng viêm, kháng sinh, kháng virus và quan trọng nhất là khả năng chống lại các tế bào ung thư giúp chúng trở thành một dược phẩm quan trọng được sử dụng rộng rãi trong các loại thuốc chống ung thư mới. Các hợp chất tiêu biểu bao gồm gefitinib, erlotinib, và lapatinib đã được FDA chấp thuận và được áp dụng thành công trong phòng khám để điều trị nhiều bệnh ung thư, chẳng hạn như ung thư phổi không phải tế bào nhỏ, ung thư tuyến tụy và ung thư vú. Dựa trên tầm quan trọng của các hợp chất này, sự tổng hợp các dẫn xuất quinazoline mới rất đang rất được quan tâm nghiên cứu.

Trong phân tử 4-anilinoquinazolin, khung 4-anilinoquinazolin quyết định khả năng ức chế EGFR, còn các nhóm thế ở vị trí C-6 và C-7 quyết định tính chất hóa lý của hợp chất này. Các nhóm anilin ở vị trí C-4 của khung quinazolin được lựa chọn phù hợp để tạo ra các tương tác kỵ nước quan trọng nhằm ức chế EGFR hiệu quả. Những nghiên cứu về sự tương quan giữa cấu trúc và hoạt tính sinh học (SAR) của các hợp chất quinazolin chỉ ra rằng kích thước và bản chất của gốc anilin quyết định sự ức chế chọn lọc enzym kinase, trong khi đó nhóm ưa nước ở vị trí C-6 của khung quinazolin làm cải thiện các tính chất vật lý có lợi cho tác dụng dược lý của thuốc.

Các kết quả nghiên cứu đã được công bố trên tạp chí Bioorg. & Med. Chem, Nat. Prod. Commun, Tạp chí Hóa học.

Có thể tìm đọc toàn văn Báo cáo kết quả nghiên cứu của Đề tài (Mã số 16903/2019) tại Cục Thông tin Khoa học và Công nghệ Quốc gia.

P.T.T (NASATI)