Bệnh sốt rét ở người là căn bệnh nguy hiểm, gây ra bởi kí sinh trùng plasmodium, trong đó Plasmodium falciparum là tác nhân gây bệnh chính. Theo thống kê của tổ chức y tế thế giới (WHO), hàng năm có hàng trăm triệu người mắc bệnh sốt rét, trong gần hai tỷ người sống trong vùng có bệnh sốt rét đe dọa và có hàng triệu người chết, chủ yếu là trẻ em [10]. Cùng với các nước nhiệt đới chậm phát triển ở châu Á và châu Phi, Việt Nam cũng nằm trong số những nước có số người nhiễm sốt rét rất cao.

Mục tiêu của đề tài là Tổng hợp bất đối xứng một số dẫn xuất Artemisinin sử dụng hệ xúc tác quang hoạt Salen với một số kim loại chuyển tiếp Mn, Cu, Co, Ni và đánh giá hoạt tính chống sốt rét của dãy các hợp chất này.

Dựa trên các thành tựu nghiên cứu trên thế giới gần đây về tổng hợp định hướng các dẫn xuất mới của artemisinin trên cơ sở tìm ra phần hoạt tính của phân tử thuốc và phần tương thích sinh học, chúng tôi chọn hướng chuyển hóa thành liên kết C-C tại ví trí C-12.

Dựa vào các kết quả trong nhóm nghiên cứu trước đây về các dẫn xuất artemisinin và lựa chọn các dẫn xuất mới có hoạt tính cao. Việc sử dụng xúc tác bất đối xứng cho phản ứng chuyển hóa các hợp chất thiên nhiên có hoạt tính sinh học là hướng nghiên cứu đi theo cách tiếp cận mới rất hiệu quả để tìm kiếm các hợp chất có hoạt tinh sinh học cao. Hiện nay chúng tôi đã đạt được một số kết quả mới trong việc tổng hợp các phức quang hoạt Salen với Mn(III), Co(II), Cu(II) và Ni(II), các phức chất này có hoạt tính tốt đối với các phản ứng epoxi hóa bất đối xứng các olefin.

Đây là hướng nghiên cứu rất lý thú và đã được các nhà khoa học quan tâm nghiên cứu trong những năm gần đây để tìm kiếm các hợp chất có hoạt tính cao và ít độc hại làm tăng được hiệu quả điều trị các loại bệnh khác nhau.

Xuất phát từ ý tưởng như vậy, đề tài đặt ra nội dung nghiên cứu tổng hợp bất đối xứng các dẫn xuất artemisinin trên cơ sở hệ xúc tác quang hoạt Salen với một số kim loại chuyển tiếp Mn(III), Co(II), Cu(II) và Ni(II) nhằm tìm kiếm các các hoạt chất mới có hoạt tính cao sử dụng để chữa bệnh sốt rét tái phát.

Đề tài đã thực hiện hai phương án khác nhau nhằm tổng hợp ra các dẫn xuất mới của allyl artemisinin chứa liên kết C-C tại C-12. Phương án thứ nhất nhằm đạt tới tính chọn lọc lập thể nhờ việc sử dụng các xúc tác phức quang hoạt salencho phản ứng mở vòng các hợp chất epoxy-artemisin. Phương án thứ hai nhằm tổng hợp ra các chất lai của artemisin với cầu nối triazol.

Trong phương án thứ nhất, đi từ các dẫn xuất của phenol đã thiết kế và tổng hợp thành công 4 ligand salen, từ đó tổng hợp được 14 xúc tác phức quang hoạt salen với các muối kim loại Cu(II), Co(II), Ni(II), Mn(III). Cấu trúc của chúng đã được chứng minh bằng các phổ IR, UV-Vis, 1H-NMR, 13CNMR và MS.

Các xúc tác trên đã được nghiên cứu ứng dụng trong phản ứng mở vòng epoxy trên hai dẫn xuất artemisinin với các tác nhân mở vòng là các amin dị vòng khác nhau. Kết quả đã tổng hợp được 8 chất mới với độ chọn lọc lập thể cao. Hai xúc tác 121b và 122b khi sử dụng với tác nhân mở vòng là metylpiperidin trên hợp chất 17 đã cho độ chọn lọc lập thể (ee) lên tới 100%. Độ chọn lọc lập thể và cấu hình tuyệt đối của dạng đồng phân chiếm ưu thế của các phản ứng được xác định trên cơ sở các dữ liệu của phổ 1H-NMR.

Trong phương án thứ hai, đã thiết kế và tổng hợp thành công 14 hợp chất lai của artemininin với 1H-1,2,3- triazol và với thuốc chống virut HIV Zidovudin (AZT) qua cầu nối triazole. Cấu trúc của chúng đã được xác định bằng các phổ IR, 1H-NMR, và 13C-NMR. Các dẫn xuất này đã được thử nghiệm gây độc tế bào trên các dòng tế bào ung thư KB, Hep-G2.

Có thể tìm đọc báo cáo kết quả nghiên cứu (mã số 15380/2018) tại Cục Thông tin KHCNQG.

Đ.T.V (NASATI)