Bệnh Alzheimer (AD) là một rối loạn thoái hóa thần kinh tiến triển của các tế bào não, kéo theo suy giảm trí nhớ và nhiều chức năng nhận thức khác. Các nghiên cứu trước đây đã phát hiện rằng các dạng khác nhau (alen) của một gen gọi là apolipoprotein E (APOE) có liên quan đến việc tăng hoặc giảm nguy cơ phát triển bệnh Alzheimer.

Allele (Alen): là phiên bản của một gen, nằm tại một vị trí nhất định trên nhiễm sắc thể. Các alen có thể xuất hiện theo cặp hoặc có thể có nhiều alen ảnh hưởng đến biểu hiện (kiểu hình) của một đặc điểm cụ thể. Sự kết hợp của các alen cấu thành nên kiểu gen mà một cá thể mang theo nó. 

Gen APOE có thể tồn tại dưới nhiều biến thể (alen), bao gồm APOE2, APOE3 và APOE4. Các nghiên cứu trước đó cho thấy sự hiện diện của hai alen APOE4 làm tăng đáng kể nguy cơ mắc AD, trong khi hai alen APOE2 lại giúp giảm nguy cơ một cách rõ rệt.

Các nhà khoa học tại Đại học Kentucky - Hoa Kỳ cùng các viện nghiên cứu khác đã biến đổi gen một loại chuột mang “công tắc” di truyền có thể kích hoạt bằng thuốc, cho phép chuyển đổi alen APOE4 có hại thành alen APOE2 mang tính bảo vệ.

Nghiên cứu, được công bố trên tạp chí Nature Neuroscience, chứng minh rằng quá trình chuyển đổi này làm giảm các dấu hiệu trao đổi chất và thần kinh liên quan đến bệnh Alzheimer, đồng thời cải thiện khả năng ghi nhớ của chuột.

Đồng tác giả nghiên cứu Lesley R. Golden, Dahlia S. Siano cho biết: “Ở người mang hai bản sao alen ε4 của APOE, nguy cơ bệnh Alzheimer khởi phát muộn tăng cao, trong khi người mang kiểu gen ε2/ε2 có mức giảm nguy cơ xấp xỉ 99%. Chúng tôi phát triển một mô hình knock-in cho phép chuyển đổi có kiểm soát giữa alen nguy cơ và alen bảo vệ (APOE4s2)”.

Nhóm nghiên cứu đã đưa ra mô hình chuột mang một gen APOE của người có khả năng chuyển đổi từ alen APOE4 sang APOE2. Việc chuyển đổi được kích hoạt bằng tamoxifen - một loại thuốc thường dùng để kích hoạt các thay đổi DNA được chỉnh sửa trước. Sau đó, họ quan sát chuột trước và sau khi kích hoạt chuyển đổi để đánh giá tác động của nó lên các quá trình thần kinh, trao đổi chất và viêm. Họ đặc biệt xem xét các gen đang hoạt động, bộ protein trong tế bào, các lipid/chất béo, hồ sơ biểu hiện gen ở cấp độ từng tế bào riêng lẻ và ở tế bào hình sao; loại tế bào có vai trò điều hòa trao đổi chất và phản ứng viêm. Cuối cùng là đánh giá tác động của APOE4s2 trên mô hình AD ở chuột 5xFAD – vốn biểu hiện quá mức mảng amyloid, những cụm protein bất thường xuất hiện trong não người mắc AD.

Phân tích biểu hiện gen và proteomics xác nhận rằng chuột APOE4s2 sản xuất protein E4 ở trạng thái ban đầu và chuyển sang sản xuất E2 sau khi được xử lý bằng tamoxifen.

Nhóm nghiên cứu, cho biết: “Chuyển đổi alen toàn cơ thể tạo ra hồ sơ trao đổi chất giống với người mang kiểu gen E2/E2 và gây ra các thay đổi liên quan đến AD trong lipidome và transcriptome đơn bào, đặc biệt ở các tế bào hình sao. Khi lai với mô hình 5xFAD, việc chuyển đổi APOE từ E4 sang E2 theo cách đặc hiệu tế bào hình sao cải thiện nhận thức, giảm lắng đọng amyloid, giảm gliosis và giảm tích tụ APOE quanh các mảng amyloid”. 

Đáng chú ý, việc chuyển đổi APOE4 sang APOE2 giúp điều chỉnh các dấu hiệu trao đổi chất và lipid theo hướng giống với người mang alen bảo vệ APOE2. Chuyển đổi này cũng cải thiện hoạt động gen trong não, đặc biệt ở tế bào hình sao.

Ở các mô hình chuột Alzheimer, nhóm nghiên cứu ghi nhận số lượng mảng amyloid giảm, tình trạng viêm giảm rõ rệt và mức tích tụ protein APOE quanh mảng thấp hơn là biểu hiện rằng tế bào hoạt động hiệu quả hơn. Các thử nghiệm hành vi cũng cho thấy khả năng nhận thức của chuột cải thiện sau chuyển đổi.

 

Cuối cùng, các dữ liệu cho thấy rằng việc chuyển đổi APOE4 sang APOE2 trong thời gian ngắn có thể tác động rộng rãi đến transcriptome và lipidome não, và thay thế APOE đặc hiệu tế bào hình sao có thể là chiến lược đầy tiềm năng trong các tiếp cận chỉnh sửa gen nhằm giảm đồng thời nhiều bệnh lý liên quan đến AD. Nếu được xác nhận ở người, kết quả nghiên cứu này có thể mở ra nhiều hướng mới cho các liệu pháp chỉnh sửa gen nhằm điều chỉnh các quá trình phân tử và thần kinh liên quan đến Alzheimer, từ đó giảm nguy cơ bệnh hoặc cải thiện hiệu quả điều trị.

Đ.T.V (NASTIS), theo https://medicalxpress.com/, 1/2026