Một nhóm nghiên cứu tại Đại học Carnegie Mellon vừa phát hiện một phương pháp mới để nhắm trúng đích vào RNA, bước tiến có thể mở đường cho các lựa chọn điều trị mới đối với bệnh loạn dưỡng cơ trương lực type 1 (DM1), dạng loạn dưỡng cơ khởi phát ở người trưởng thành phổ biến nhất, cùng nhiều rối loạn do hiện tượng lặp lại RNA khác.

Cách tiếp cận mới được ví như cơ chế “lấp ổ gà” ở cấp độ phân tử: các phân tử điều trị có thể chèn chính xác vào những vị trí RNA bị tổn thương mà không làm ảnh hưởng đến RNA khỏe mạnh.

Nhóm nghiên cứu cho biết phát hiện này đặt nền móng cho việc phát triển các liệu pháp RNA có tính chọn lọc cao dựa trên cấu trúc phân tử, với ít tác dụng phụ hơn và phạm vi ứng dụng rộng hơn. Nhờ khả năng nhắm trúng đích chính xác, chiến lược này được đánh giá là một bước tiến đầy hứa hẹn hướng tới các liệu pháp có khả năng làm thay đổi tiến trình bệnh ở những bệnh nhân mắc các rối loạn di truyền nghiêm trọng.

Cơ chế gây bệnh của loạn dưỡng cơ trương lực

DM1 ảnh hưởng đến ít nhất 1 trên 2.300 người trên toàn thế giới. Bệnh chủ yếu gây mất cơ tiến triển, yếu cơ và hiện tượng co cứng kéo dài (myotonia), đồng thời có thể tác động đến tim, phổi và mắt. Hiện chưa có phương pháp điều trị hiệu quả. Nguyên nhân của DM1 là đột biến trong gen DMPK, dẫn đến sự gia tăng bất thường của một đoạn mã di truyền lặp lại gọi là CTG. Sự “nói lắp” di truyền này xảy ra khi chỉ dẫn của tế bào bị sao chép lặp đi lặp lại nhiều lần. Ở người bình thường, trình tự CTG lặp lại từ 5 đến 35 lần; ở bệnh nhân DM1, số lần lặp có thể lên đến hàng nghìn.

Khi gen này được phiên mã thành RNA, chuỗi lặp lại tạo thành cấu trúc dạng vòng kẹp tóc, một cấu trúc rối giống như chiếc bẫy dính đối với các protein thiết yếu. Những protein này có vai trò quan trọng trong quá trình cắt nối RNA sẽ bị giữ lại trong vòng kẹp đó. Khi bị “mắc kẹt”, chúng không thể thực hiện chức năng của mình, gây ra tình trạng “ùn tắc giao thông” trong tế bào và làm gián đoạn quá trình sản xuất nhiều protein khác. Sự rối loạn này cuối cùng dẫn đến các triệu chứng của DM1; số lượng đoạn lặp càng nhiều thì triệu chứng càng nặng và xuất hiện sớm hơn.

Nhóm nghiên cứu nhận định rằng nhiều bệnh di truyền nghiêm trọng như loạn dưỡng cơ trương lực, Huntington hay hội chứng X dễ gãy đều bắt nguồn từ sự lặp lại của chỉ ba nucleotide, một cơ chế tưởng chừng đơn giản nhưng hậu quả lại nặng nề. Nếu có thể ngăn chặn việc các protein bị giữ lại trong cấu trúc kẹp tóc này, các triệu chứng bệnh có thể được cải thiện.

Chiến lược “lấp ổ gà” cho RNA độc hại

Nhà hóa học Danith Ly ví phát hiện mới của nhóm như một giải pháp “lấp ổ gà”: chèn khít vào những điểm hư hỏng mà không ảnh hưởng đến phần còn lại của “con đường”. Trong trường hợp này, “ổ gà” chính là các đoạn RNA CTG lặp lại gây độc. Cùng với các cộng sự, nhóm đã tạo ra những phân tử nhỏ có tính đặc hiệu cao gọi là ligand axit nucleic, có khả năng nhận diện và gắn kết chính xác vào các đoạn RNA gây bệnh mà không làm rối loạn RNA bình thường. So với các thuốc phân tử nhỏ truyền thống hoặc các liệu pháp antisense đang được phát triển, cách tiếp cận này được đánh giá là chính xác hơn và ít khả năng gây tác dụng phụ.

Theo nhóm nghiên cứu, các phương pháp điều trị truyền thống thường gặp khó khăn trong việc đảm bảo tính đặc hiệu, hoặc không phân biệt được giữa RNA bình thường và RNA bệnh lý, hoặc đòi hỏi những biến đổi phức tạp để đưa thuốc vào tế bào hiệu quả. Các ligand axit nucleic mới vượt qua những thách thức này nhờ cơ chế nhận diện “hai mặt”, giúp nhắm trúng các đoạn lặp gây bệnh đồng thời hạn chế tối đa các tương tác ngoài mục tiêu.

Trung tâm của thiết kế nhắm mục tiêu RNA mới là các axit nucleic peptide gamma (gamma PNA) và các bazơ hai mặt, còn gọi là bazơ Janus. Nhóm nghiên cứu tại Trung tâm Khoa học và Công nghệ Axit Nucleic của Carnegie Mellon là một trong những đơn vị tiên phong trong việc phát triển PNA - các phân tử tổng hợp chứa cùng loại bazơ nitơ như RNA và DNA. PNA có thể được “lập trình” để tương ứng với những trình tự di truyền gây bệnh, từ đó tìm kiếm và gắn kết vào các đoạn bất lợi này.

Khác với phương pháp antisense truyền thống vốn yêu cầu “mở xoắn” các cấu trúc bậc hai và bậc ba của RNA, các ligand mới có thể chèn trực tiếp vào giữa hai sợi RNA. Trong các mô hình phòng thí nghiệm, ligand dẫn đầu mang tên LG2b cho thấy khả năng chọn lọc ấn tượng đối với các trình tự RNA gây bệnh, loại bỏ các phức hợp protein-RNA độc hại mà không làm ảnh hưởng đến chức năng gen bình thường.

Nhóm nghiên cứu đang tiếp tục tối ưu hóa các ligand này nhằm tăng khả năng xâm nhập tế bào, cải tiến phương pháp đưa thuốc và đánh giá hiệu quả trong các mô hình tiền lâm sàng. Đột phá này không chỉ mở ra triển vọng điều trị mới cho DM1 mà còn góp phần định hình hướng phát triển của các liệu pháp RNA chính xác trong tương lai, khi các nhà khoa học ngày càng hiểu rõ hơn về cấu trúc và động lực học của các phân tử di truyền trong tế bào sống.

N.P.A (Nastis), theo cmu.edu