Một nghiên cứu của Viện Nghiên cứu Ung thư Ludwig Cancer Research đã phát hiện ra cách hồi sinh mạnh mẽ nhưng trơ ​​về mặt chức năng của các tế bào miễn dịch chống ung thư thường được tìm thấy trong các khối u để điều trị ung thư.

Nhóm nghiên cứu, được dẫn dắt bởi Ping-Chih Ho của Đại học Ludwig Lausanne và Li Tang của Trường École Polytechnique Fédérale de Lausanne, đã mô tả cách yếu tố miễn dịch interleukin-10 điều phối sự hồi sinh chức năng của các tế bào lympho T thâm nhiễm "bị kiệt sức tận cùng" (TILs), cho đến nay đã chứng minh không bị kích thích bởi các liệu pháp miễn dịch. Nó cũng chứng minh rằng yếu tố này, khi áp dụng kết hợp với các liệu pháp tế bào, có thể loại bỏ các khối u trên mô hình chuột bị ung thư tế bào hắc tố và ung thư ruột kết. Phát hiện này đã được công bố trên tạp chí Nature Immunology gần đây.

Ho, thành viên liên kết của Viện Nghiên cứu Ung thư Ludwig, Lausanne cho biết :“Đây là lần đầu tiên chúng tôi phát hiện ra rằng những TIL bị kiệt sức tận cùng có thể được trẻ hóa trực tiếp do đó hoạt động chống ung thư mạnh mẽ của chúng được phục hồi và quá trình trẻ hóa này được thực hiện thông qua việc tái lập trình trao đổi chất của các tế bào do interleukin-10 đem lại”.  Bị lấy đi oxy và các chất dinh dưỡng quan trọng trong các khối u, các TIL có khả năng tiêu diệt tế bào ung thư cao nhất này thường bị rơi vào trạng thái chậm chạp nhất được gọi là “kiệt sức tận cùng”. Nghiên cứu gần đây đã xác định được hai loại TIL kiệt sức riêng biệt. Một, được gọi là TIL "kiệt sức tiền thân", có thể nhận ra các tế bào ung thư với hiệu quả rất thấp và tăng sinh để phản ứng với liệu pháp miễn dịch phong tỏa PD-1. Nhưng chính hậu duệ của chúng, những TIL đã "kiệt quệ tận cùng" mới được trang bị tốt nhất để phát hiện và tiêu diệt các tế bào ung thư. Tuy nhiên, chúng bị vô hiệu hóa về mặt chức năng, dễ bị tự phân hủy và hoàn toàn không có khả năng sinh sôi.

Ho cho biết: “Ngay cả việc phong tỏa PD-1 cũng không thể khôi phục chức năng của các TIL đã kiệt sức tận cùng này. Trên thực tế, nhiều bệnh nhân không đáp ứng với việc phong tỏa PD-1 vì khối u của họ thiếu các TIL “kiệt sức” tiền thân và chỉ có các TIL kiệt sức tận cùng. Đây là lý do tại sao các nhà nghiên cứu đang tìm cách hồi sinh các tế bào T đã kiệt sức tận cùng để điều trị ung thư”.

Ba giới hạn bằng chứng đã thúc đẩy tạo nên nghiên cứu hiện tại. Đầu tiên, Ho và nhóm của ông gần đây đã chỉ ra rằng những TIL bị kiệt sức tận cùng có thể được hồi sinh về mặt chức năng bằng cách phục hồi sức khỏe của ty thể - bào quan hình hạt đậu trong tế bào tạo ra năng lượng và giúp điều chỉnh sự trao đổi chất. Thứ hai, IL-10 được biết là có khả năng kích thích các phản ứng miễn dịch chống ung thư và đã được thử nghiệm như một liệu pháp điều trị ung thư phổi trong một thử nghiệm lâm sàng giai đoạn đầu, mặc dù có nhiều kết quả khác nhau. Cuối cùng, IL-10 gần đây đã được tìm thấy để phục hồi khả năng hoạt động của ty thể và lập trình lại quá trình trao đổi chất của các tế bào miễn dịch, hay còn gọi là đại thực bào.

Ho và các đồng nghiệp của ông tự hỏi liệu IL-10 có thể ảnh hưởng tương tự đến các TIL đã kiệt sức tận cùng hay không. Để tìm hiểu, họ đã bổ sung thêm một phiên bản IL-10 (IL-10 / Fc) được thiết kế, tồn tại lâu dài vào liệu pháp chuyển tế bào nuôi dưỡng tế bào T (ACT) - liệu pháp chuyển tế bào T nhắm vào khối u để điều trị ung thư - và thử nghiệm sự kết hợp này trong một mô hình chuột khối u ác tính. Việc điều trị đã làm tăng số lượng và chức năng của các TIL đã cạn kiệt tận cùng và dẫn đến sự thoái triển và chữa khỏi khối u ở 90% số chuột được điều trị so với các trường hợp thoái triển hạn chế chỉ với IL-10/Fc và không có chỉ với ACT. Đáng chú ý, 80% số chuột sống sót đã phát triển trí nhớ miễn dịch đối với bệnh ung thư, từ chối một cách tự nhiên các khối u được cấy ghép hai tháng sau khi điều trị. “Điều này cho thấy nếu IL-10 được thêm vào ACT, nó có thể bảo vệ lâu dài khỏi sự phát triển của ung thư”, Ho cho biết.

Các nhà nghiên cứu cũng đã thử nghiệm IL-10/Fc trên các tế bào CAR-T, được thiết kế để nhắm mục tiêu các tế bào ung thư mang các tín hiệu phân tử cụ thể. Tế bào CAR-T được xử lý bằng IL-10 / Fc đã chữa khỏi hoàn toàn cho khoảng 90% số chuột được cấy các khối u ung thư ruột kết.

Ho, Tang và các cộng sự nhận thấy rằng IL-10/Fc tác động cụ thể trên những TIL kiệt sức tận cùng, chứ không phải trên những TIL cạn kiệt tiền thân. Họ cũng cho thấy nó lập trình lại quá trình trao đổi chất của các TIL đã bị vắt kiệt sức cuối cùng - bắt đầu với quá trình chúng sử dụng để chiết xuất năng lượng từ các chất dinh dưỡng. Điều đó dẫn đến những thay đổi sâu rộng trong các chương trình biểu hiện gen của chúng, thúc đẩy quá trình tái kích hoạt và tăng sinh chức năng của chúng. IL-10 / Fc có tác dụng tương tự đối với TIL của người và trên tế bào CAR-T. Ông Ho nói: “Với IL-10, chúng tôi đã thiết lập lại chương trình tạo năng lượng cho những người lính bị kiệt sức nhất trong phản ứng miễn dịch chống ung thư và hồi sinh khả năng tiêu diệt tế bào khối u của họ”.

Hiện các nhà nghiên cứu đang điều tra các cơ chế chính xác mà việc lập trình lại trao đổi chất làm thay đổi các mô hình biểu hiện gen trong các TIL đã kiệt sức cuối cùng. Họ cũng đang tiến hành các nghiên cứu tiền lâm sàng để thúc đẩy việc áp dụng các khám phá của họ vào liệu pháp điều trị ung thư ở người.

P.T.T (NASATI), theo https://medicalxpress.com/news/2021-05-revive-potent-immune-cells-cancer.html, 24/5/2021