Trong nhiều thập kỷ qua, một số lượng đáng kể các protein cần thiết cho việc điều trị các bệnh khác nhau vẫn khó xác định được trong điều trị bằng thuốc đường uống. Các phân tử nhỏ cổ điển thường gặp khó khăn trong việc liên kết với các protein có bề mặt phẳng hoặc đòi hỏi tính đặc hiệu đối với các protein tương đồng cụ thể. Thông thường, để các sinh phẩm lớn hơn có thể nhắm mục tiêu vào các protein này cần phải được tiêm, gây hạn chế sự thuận tiện và khả năng tiếp cận của bệnh nhân.

Hình ảnh đồ họa của peptide tuần hoàn đường uống. Nguồn ảnh: Christian Heinis / EPFL

Trong một nghiên cứu mới được công bố trên tạp chí Nature Chemical Biology, các nhà khoa học từ phòng thí nghiệm của Giáo sư Christian Heinis tại EPFL đã đạt được một cột mốc quan trọng trong việc phát triển thuốc. Nghiên cứu của họ mở ra cơ hội cho một loại thuốc mới bằng đường uống có sẵn, giải quyết thách thức lâu nay trong ngành dược phẩm.

Giáo sư Heinis cho biết: “Có nhiều bệnh mà trong đó các mục tiêu đã được xác định nhưng không thể phát triển được các loại thuốc dùng để liên kết và tiếp cận chúng. Hầu hết bệnh là ung thư và nhắm đích ung thư là các tương tác protein-protein quan trọng cho sự phát triển của khối u nhưng khó có thể ức chế nó".

Nghiên cứu tập trung vào các peptide tuần hoàn, là những phân tử linh hoạt được biết đến với ái lực và tính đặc hiệu cao trong việc liên kết các mục tiêu bệnh đầy thách thức. Đồng thời, việc phát triển các peptide tuần hoàn dưới dạng thuốc uống khá khó khăn vì chúng bị tiêu hóa nhanh hoặc hấp thu kém qua đường tiêu hóa.

Giáo sư Heinis nói: "Các peptide tuần hoàn rất được quan tâm để phát triển thuốc vì các phân tử này có thể liên kết với các mục tiêu mà thuốc được tạo ra bằng các phương pháp đã được thiết lập không làm được. Nhưng các peptide tuần hoàn thường không thể dùng bằng đường uống - dưới dạng thuốc viên - nên điều này hạn chế rất nhiều khả năng ứng dụng của chúng".

Bước đột phá mới

Nhóm nghiên cứu đã nhắm mục tiêu vào enzyme trombin, đây là mục tiêu quan trọng vì vai trò trung tâm của nó trong quá trình đông máu; điều hòa trombin là chìa khóa để ngăn ngừa và điều trị các rối loạn huyết khối như đột quỵ và đau tim.

Để tạo ra các peptit tuần hoàn có thể nhắm mục tiêu vào trombin và hoạt động đủ ổn định, các nhà khoa học đã phát triển chiến lược tổng hợp tổ hợp hai bước để tổng hợp một tập hợp khổng lồ các peptit tuần hoàn với các liên kết thioether, giúp tăng cường sự ổn định trao đổi chất của chúng khi dùng qua đường uống.

Giáo sư Heinis cho biết: "Chúng tôi hiện đã thành công trong việc tạo ra các peptide tuần hoàn liên kết với mục tiêu bệnh mà chúng tôi chọn và cũng có thể dùng bằng đường uống. Để đạt được mục đích này, chúng tôi đã phát triển được một phương pháp mới trong đó hàng nghìn peptide tuần hoàn nhỏ với trình tự ngẫu nhiên được tổng hợp hóa học ở cấp độ nano và được kiểm tra trong quy trình hiệu suất cao".

Quy trình phương pháp mới bao gồm hai bước và diễn ra trong cùng một thùng chứa phản ứng, một đặc điểm mà các nhà hóa học gọi là "một bình".

Bước đầu tiên là tổng hợp các peptide tuyến tính, sau đó trải qua quá trình hóa học để hình thành cấu trúc dạng vòng - về mặt kỹ thuật là được "chu kỳ hóa". Tiếp đến, sử dụng "các chất liên kết bis-electrophilic" - các hợp chất hóa học được sử dụng để kết nối hai nhóm phân tử với nhau để tạo thành các liên kết thioether ổn định.

Trong giai đoạn thứ hai, các peptide vòng hóa trải qua quá trình acyl hóa, một quá trình gắn axit cacboxylic với chúng, làm cho cấu trúc phân tử của chúng đa dạng hóa hơn nữa.

Kỹ thuật này loại bỏ các bước tinh chế trung gian cần thiết, cho phép sàng lọc trực tiếp thông lượng cao trong các đĩa tổng hợp, kết hợp tổng hợp và sàng lọc hàng nghìn peptide để xác định các ứng viên có ái lực cao với các mục tiêu bệnh cụ thể trong trường hợp này là trombin.

Bằng phương pháp này, TS. Manuel Merz, đã có thể tạo ra một tập hợp toàn diện gồm 8.448 peptide tuần hoàn với khối lượng phân tử trung bình khoảng 650 Dalton (Da), chỉ lớn hơn một chút so với giới hạn tối đa 500 Da được khuyến nghị cho các phân tử nhỏ dùng đường uống có sẵn.

Các peptide tuần hoàn cho thấy ái lực cao với trombin.

Khi thử nghiệm trên chuột, các peptide cho thấy khả dụng sinh học qua đường uống lên tới 18%, điều đó có nghĩa là khi thuốc peptide tuần hoàn được dùng bằng đường uống, 18% trong số đó sẽ đi vào máu thành công và có tác dụng cho điều trị. Các peptide tuần hoàn dùng qua đường uống thường có sinh khả dụng dưới 2% do đó việc tăng con số đó lên 18% là một bước tiến đáng kể đối với các loại thuốc thuộc danh mục sinh học bao gồm cả peptide.

Đặt ra mục tiêu tiếp theo

Bằng cách cho phép sử dụng peptide tuần hoàn đường uống, nhóm nghiên cứu đã mở ra khả năng điều trị một loạt bệnh mà các loại thuốc uống thông thường khó giải quyết được. Tính linh hoạt của phương pháp này có nghĩa là nó có thể điều chỉnh được để nhắm mục tiêu vào nhiều loại protein, có khả năng dẫn đến những đột phá trong các lĩnh vực mà nhu cầu y tế hiện chưa đáp ứng được.

TS. Manuel Merz cho biết: “Để áp dụng phương pháp này cho các mục tiêu điều trị các bệnh khó hơn, chẳng hạn như tương tác protein-protein, có thể sẽ cần tổng hợp và nghiên cứu được các tập hợp lớn hơn. Nhờ tự động hóa các bước tiếp theo của phương pháp, các tập hợp với hơn một triệu phân tử dường như nằm trong tầm tay”.

Trong bước tiếp theo của dự án này, các nhà nghiên cứu sẽ nhắm tới một số mục tiêu tương tác protein-protein nội bào khó phát triển các chất ức chế dựa trên các phân tử nhỏ cổ điển.

P.T.T (NASATI), theo https://phys.org, 1/2024