Cơ chế tín hiệu đích của rapamycin (mTOR) là một đường truyền tín hiệu và phối hợp sự phát triển, trao đổi chất và tồn tại của tế bào để đáp ứng với các tín hiệu môi trường. Nó giúp tế bào tích hợp tín hiệu từ nhiều yếu tố tăng trưởng, chất dinh dưỡng và căng thẳng để kiểm soát việc tế bào ở trạng thái đồng hóa (tích tụ) hay dị hóa (phá vỡ).

Hệ miễn dịch lão hóa tích lũy nhiều tổn thương ADN, liên quan đến hiện tượng lão hóa miễn dịch. Rapamycin là thuốc ức chế con đường mTOR. Ban đầu được phát triển để ngăn thải ghép trong cấy ghép nội tạng, các nghiên cứu trước đây phát hiện rằng với liều không gây ức chế miễn dịch, rapamycin có thể giảm tình trạng lão hóa tế bào.

Trong nghiên cứu “Rapamycin phát huy tác dụng bảo vệ lão hóa trong hệ miễn dịch người già bằng cách tăng khả năng chống chịu tổn thương ADN”, các nhà khoa học đã kết hợp thử nghiệm tổn thương ADN trong ống nghiệm trên tế bào T của người, phân tích ex vivo (ngoài cơ thể sống) các phân nhóm miễn dịch liên quan đến tuổi tác, và một thử nghiệm mù đơn, có đối chứng giả dược trên người cao tuổi để kiểm tra liệu ức chế mTOR liều thấp có giúp tăng ổn định bộ gen và hạn chế quá trình lão hóa do tổn thương DNA hay không.

Chín nam giới lớn tuổi (65–75 tuổi) tham gia thử nghiệm, được phân ngẫu nhiên thành hai nhóm: nhóm nhận 1 mg/ngày rapamycin (n=4) hoặc giả dược (n=5) trong bốn tháng. Các tế bào đơn nhân máu ngoại vi (PBMCs) được lấy mẫu theo nhiều thời điểm. Các nhà nghiên cứu kích hoạt các tế bào đơn nhân máu ngoại vi người bằng kháng thể chống CD3 và CD28 trong ba ngày, gây tổn thương ADN cấp tính bằng zeocin trong hai giờ hoặc hydrogen peroxide trong 15 phút, và đánh giá quá trình hồi phục sau 4 và 24 giờ. Các mẫu tế bào đơn nhân máu ngoại vi được bổ sung rapamycin liều thấp 10 nM trước, trong và sau khi tiếp xúc với chất gây tổn thương gen, song song với nhóm đối chứng.

 

Tế bào T ở người phản ứng với tín hiệu tổn thương ADN đạt đỉnh sau 4 giờ và giảm dần sau 24 giờ, đi kèm sự gia tăng của các dấu hiệu kiểm soát điểm và protein căng thẳng p53, p21 (một chất ức chế kinase phụ thuộc cyclin do p53 điều hòa, dấu hiệu của lão hóa tế bào do tổn thương DNA).

Rapamycin và một chất ức chế mTOR khác làm giảm tín hiệu tổn thương chính và tín hiệu đọc ra từ con đường này. Rapamycin cắt giảm p53 và p21 sau 4 giờ và rõ rệt hơn sau 24 giờ. Dù được đưa vào trước, trong hoặc sau khi tiếp xúc với zeocin, rapamycin vẫn giảm tín hiệu tổn thương DNA (γH2AX) trong tế bào T CD4.

Zeocin khiến tế bào ngừng nhân đôi ADN để chuẩn bị phân chia. Rapamycin không làm thay đổi giai đoạn này ở các tế bào bị tổn thương. Quá trình tổng hợp protein ngắn hạn không bị giảm khi dùng rapamycin trong hoặc sau khi tổn thương.

Các tế bào chịu nhiều tổn thương có hoạt động tự thực bào thấp hơn (một cơ chế tái chế bảo vệ). Ngăn chặn tự thực bào làm tăng thêm tín hiệu tổn thương. Rapamycin giảm tín hiệu ngay cả khi tự thực bào bị ức chế, đồng thời còn kích thích tăng tự thực bào.

Thử nghiệm kiểm tra đứt gãy ADN cho thấy ít tổn thương hơn khi có rapamycin, từ 0 đến 24 giờ sau khi bị hư hại. Khả năng sống sót cũng cải thiện: khoảng 20% tế bào sống sót khi chỉ tiếp xúc với zeocin so với hơn 60% khi có rapamycin sau 24 giờ. Sau bốn tháng dùng rapamycin, mức p21 giảm ở hầu hết các phân nhóm miễn dịch, trong khi p53 tăng. Các dấu ấn ức chế KLRG1, NKG2A và LAG3 giảm, còn PD-1 không thay đổi.

Các tác giả kết luận rằng rapamycin mang lại sự bảo vệ trực tiếp cho bộ gen trong tế bào miễn dịch người, có thể hỗ trợ quá trình lão hóa lành mạnh, đem lại lợi ích sau khi tiếp xúc với bức xạ lâm sàng, thậm chí có thể ứng dụng để giảm thiểu nguy cơ từ bức xạ vũ trụ trong các chuyến du hành không gian kéo dài.

Đ.T.V (NASTIS), theo https://medicalxpress.com/news/2025