Sử dụng nền tảng tế bào gốc mới, một nhóm các nhà nghiên cứu của MUSC đã xác định được một con đường có thể nhắm mục tiêu bằng thuốc để làm giảm tích tụ mỡ ở những bệnh nhân mắc dạng bệnh gan nhiễm mỡ phổ biến được gọi là bệnh gan nhiễm mỡ liên quan đến rối loạn chức năng chuyển hóa, (MASLD). Nhóm nghiên cứu của MUSC do Stephen Duncan, tiến sĩ, chủ tịch SmartState Endowed về y học tái tạo tại MUSC và Caren Doueiry, tiến sĩ, ứng cử viên tiến sĩ trong phòng thí nghiệm của Duncan đứng đầu.

Những phát hiện này đã được công bố trên tạp chí International Journal of Molecular Sciences.

Gần 1/4 người Mỹ mắc MASLD, trước đây người ta gọi là bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu. Theo ước tính, cứ ba trong bốn người thừa cân và hai trong ba bệnh nhân tiểu đường tuýp 2 bị mắc bệnh này. Ở MASLD, chất béo tích tụ theo thời gian trong gan, dẫn đến xơ hóa hoặc sẹo gan, cũng như ung thư. Trên thực tế, MASLD là nguyên nhân hàng đầu gây ung thư biểu mô tế bào gan, loại ung thư gan nguyên phát phổ biến nhất ở người lớn.

Tìm hiểu về MASLD bằng tế bào gốc

Tế bào gốc là một nhóm tế bào chưa xác định loại tế bào mà chúng sẽ trở thành. Trong quá trình phát triển ban đầu, chúng phản ứng với các tín hiệu trong môi trường làm cho chúng biệt hóa thành các loại tế bào cụ thể, chẳng hạn như tế bào gan, tế bào thần kinh hoặc tế bào cơ.

Các nhà khoa học đã phát triển các công nghệ cho phép họ lấy mẫu máu từ bệnh nhân và xóa các dấu hiệu chuyên biệt khiến chúng trở thành tế bào máu. Các tế bào được lập trình lại này được gọi là tế bào gốc đa năng cảm ứng (iPSC) và chúng đóng vai trò như một tấm vải trắng cho các nhà khoa học, những người có thể làm cho chúng trở thành bất kỳ loại tế bào nào mà họ muốn nghiên cứu. Công nghệ này cho phép các tế bào này tổ chức thành các mô và cơ quan phức tạp, cung cấp hiểu biết sâu sắc hơn về cơ thể con người’.

Doueiry đã sử dụng CRISPR, một công cụ chỉnh sửa gen, để thiết kế một chuỗi iPSC có đột biến ở gen PNPLA3 thường gặp ở những bệnh nhân mắc MASLD. CRISPR là viết tắt của cụm lặp lại palindromic ngắn xen kẽ đều đặn. "Rất nhiều bệnh nhân bị gan nhiễm mỡ có đột biến này và chúng tôi không biết nó đang diễn ra những gì hoặc tại sao nó lại làm tăng nguy cơ mắc gan nhiễm mỡ", Doueiry, tác giả chính của bài báo cho biết.

Để tìm hiểu thêm về vai trò của đột biến trong MASLD, Doueiry đã kích thích các iPSC mang đột biến trở thành tế bào gan. Bà quan sát thấy rằng các tế bào gan bị đột biến có mức độ tích tụ chất béo cao hơn. Phát hiện này đã liên kết đột biến di truyền phổ biến này với một đặc điểm chính của MASLD, cho thấy nó đóng vai trò quan trọng trong việc điều chỉnh sự tích tụ chất béo trong gan.

Doueiry rất vui mừng khi hiện giờ bà có được một mô hình phản ánh căn bệnh của con người ngay trong một đĩa nuôi cấy tế bào. "Tôi biết rằng đột biến ở người gây ra tình trạng tích tụ mỡ, nhưng tôi không biết mình sẽ thấy gì trong đĩa thí nghiệm. Lần đầu tiên, nhìn vào các tế bào gan mang đột biến gen thật thú vị vì tôi biết chúng tôi có một mô hình mà chúng tôi có thể sử dụng để tìm ra một số câu trả lời", cô nói.

Tìm kiếm các hợp chất làm giảm tích tụ mỡ trong gan

Không có phương pháp điều trị bằng dược phẩm hiện tại nào nhắm vào tình trạng tích tụ mỡ thừa dẫn đến MASLD. Để tìm kiếm các ứng cử viên tiềm năng, Doueiry đã sàng lọc 1.100 phân tử nhỏ từ một thư viện hợp chất để xem hợp chất nào làm giảm tích tụ mỡ trong các tế bào gan biến đổi gen của cô. Sau một loạt các lần sàng lọc, Doueiry đã có thể xác định được 05 hợp chất có thể làm giảm hơn một nửa số giọt mỡ trên các tế bào gan được điều trị.

Đáng ngạc nhiên là tất cả các hợp chất này đều tương tác với các protein trong cùng một con đường tế bào. Đáng chú ý hơn nữa là con đường tế bào này được biết là có tác dụng điều chỉnh sự phát triển của tế bào và thường được các liệu pháp điều trị ung thư nhắm đến để ngăn chặn sự phát triển của khối u. Một số loại thuốc điều trị ung thư đã được chấp thuận có tác dụng ức chế protein trong con đường này hiện đang được dùng cho bệnh nhân. Khi Doueiry sử dụng thuốc điều trị ung thư này để điều trị các tế bào gan biến đổi gen của mình, lượng mỡ tích tụ giảm đáng kể, như năm hợp chất mà bà đã phát hiện ra ban đầu.

Doueiry thậm chí còn có thể sử dụng mô hình của mình để xác định liều lượng thuốc thích hợp cần thiết để đạt được hiệu quả điều trị với tác dụng không mong muốn ở mức tối thiểu. Bà phát hiện ra rằng liều lượng thấp của chất ức chế cũng đủ để làm giảm lượng mỡ tích tụ trong các tế bào gan không có đột biến và ít ảnh hưởng đến khả năng sống của tế bào, hứa hẹn những phát hiện cho các nghiên cứu lâm sàng trong tương lai.

Phát hiện của nghiên cứu này cho thấy rằng MASLD một ngày nào đó có thể điều trị được bằng cách sử dụng lại các loại thuốc đã được phê duyệt. Mặc dù vẫn còn nhiều vấn đề phải nghiên cứu kỹ lưỡng trước khi phương pháp điều trị bằng dược phẩm được đưa vào sử dụng trong phòng khám, nhưng công trình của Duncan và Doueiry đã truyền cảm hứng đầy hy vọng, không chỉ cho bệnh nhân mắc MASLD mà còn xem xét tiềm năng của iPSC trong việc đóng vai trò là mô hình sàng lọc liệu pháp điều trị cho các bệnh liên quan đến di truyền khác.

P.T.T (NASATI), theo MedicalXpress.com, 12/9/2024