Các nhà nghiên cứu xác định các bước cuối còn lại trong quá trình sinh tổng hợp các ancaloit tropan từ cây coca

Tropane alkaloid là một hợp chất đặc biệt có nguồn gốc thực vật đã được con người khai thác kể từ khi thuần hóa cây. Sự phân bố của các alkaloids này nằm rải rác trong các họ thực vật có hoa và hai họ thực vật được nghiên cứu nhiều nhất bao gồm họ Solanaceae (cà chua, cây thuốc lá, họ khoai tây) và họ Erythroxylaceae (coca). Tổ chức WHO liệt kê một số alkaloid tropan là một số loại thuốc quan trọng nhất trong dược điển hiện đại. Tuy nhiên, các hợp chất khác như cocaine nổi tiếng hơn vì đặc tính gây nghiện và hưng phấn của chúng.

Tiến sĩ John D' Auria, đứng đầu nhóm nghiên cứu, cho biết: "Điều quan trọng là phải hiểu cách thực vật tạo ra các chất ancaloid này để nhân loại tiếp tục xây dựng dựa trên tính chất tự nhiên và phát triển các loại thuốc hữu ích mới".

Hệ thống biểu thị đặc điểm và được nghiên cứu nhiều nhất cho sản xuất tropane trong lịch sử đã có trong Solanaceae. Có hơn mười bước biến đổi hóa học cần thiết để biến đổi các tiền chất axit amin ban đầu thành các ancaloid hoạt tính cuối cùng, và tất cả các bước này đã được xác định và mô tả đặc điểm trong các loài thực vật họ cà.

Sự phân bố rải rác các tropan giữa các loài thực vật có hoa luôn gợi ra rằng các họ thực vật khác nhau có lẽ đã phát triển khả năng sản xuất các ancaloid độc lập với nhau. Trên thực tế, một số bước sinh tổng hợp tropan được ghi nhận là có sự tiến hóa một cách độc lập trong các thành viên của họ thực vật Erythroxylaceae (Họ cô ca).

Tiến sĩ John D' Auria cho biết: “Chúng tôi đã nỗ lực nghiên cứu để làm sáng tỏ con đường chuyển hóa tropan có nguồn gốc từ coca trong 15 năm qua và chúng tôi đã thành công trong việc thực hiện một số bước quan trọng trong quá trình sinh tổng hợp cocain và các chất tropan có liên quan khác trong coca. Ý nghĩ rằng cây coca cùng chung các enzym và gen tương tự với họ hàng xa của chúng là không chính xác. Mặc dù cấu trúc cuối cùng của các tropan là tương tự nhau, nhưng con đường tạo ra các chất ancaloid này lại khác biệt".

Để khám phá những bước cuối còn lại của con đường này trong cây coca, Tiến sĩ D' Auria đã hợp tác nghiên cứu với phòng thí nghiệm của Tiến sĩ Christina Smolke, Trường Đại học Stanford. Nhóm nghiên cứu của Smolke là những chuyên gia thao tác men và vi sinh vật để sản xuất các hợp chất y học quan trọng thông qua các phương pháp sinh học tổng hợp. Nghiên cứu kết hợp của họ được công bố trên tạp chí Kỷ yếu của Viện Hàn lâm Khoa học Quốc gia.

"Với sự hỗ trợ của nhóm Smolke, chúng tôi đã sử dụng sức mạnh nhân rộng của thao tác thay đổi gen bằng công nghệ sinh học trong nấm men để kiểm tra nhiều ứng cử viên gen khác nhau cho các bước còn thiếu trong con đường chiết xuất từ cây coca. Về bản chất, ở mỗi bước chưa biết, chúng tôi thiết kế và thử nghiệm nhiều trình tự của nhiều ứng cử viên", nhóm nghiên cứu cho biết.

Các trình tự của các ứng cử viên này có nguồn gốc từ các nghiên cứu phiên mã được thực hiện từ nhóm nghiên cứu của Tiến sĩ John D' Auria và nhóm của Tiến sĩ Lyndel Meinhardt ở Beltsville, Maryland (Mỹ).

"Việc áp dụng nền tảng khám phá gen mạnh mẽ này, chúng tôi đã xác định thành công toàn bộ 'các bước còn thiếu' còn lại cho quá trình sinh tổng hợp tropane trong coca. Đây là đỉnh cao của hơn mười dự án sinh viên tốt nghiệp trong nhóm của tôi và 15 năm nghiên cứu của tôi”, Tiến sĩ Dr. D' Auria bày tỏ. Các nhà nghiên cứu cho biết, “điều này rất quan trọng là họ đã cũng chỉ ra trong nghiên cứu của mình rằng chúng ta có thể trộn và kết hợp các gen của Solanaceae và Erythroxylaceae và tạo ra các tropan”.

Theo thuật ngữ thông thường, nghiên cứu này cung cấp nhiều công cụ cho các nhà sinh học tổng hợp bắt đầu thiết kế con đường dẫn truyền alkaloid tropan trong các sinh vật chưa từng sản xuất trước đây, và cùng với khả năng sử dụng các enzym khác nhau cho các bước tương tự, có thể giúp tối ưu hóa hoặc sửa đổi các bước đó để có được chất hóa học cụ thể.

Cuối cùng, các nhà nghiên cứu đã phát hiện ra một loại enzyme đặc biệt kiểm soát nhóm có tên gọi là "nhóm carbomethoxy" chỉ có trong các alkaloid coca. Các loài Solanaceous không có sửa đổi này. Nhóm carbomethoxy chịu trách nhiệm một phần về đặc tính tạo hưng phấn của cocain.

P.T.T (NASATI), theo https://phys.org/news/2022-11-biosynthesis-tropane-alkaloids-coca.html, 22/11/2022